该校成立于1939年，1952年改为公立，校名为六安县第二初级中学，史称"六安二中";1960年，创办高中部，更名为六安县毛坦厂中学;1992年，县市合并，学校更名为六安市毛坦厂中学;1999年12月，成为六安市首批市级"示范高中"之一;2001年12月争创省级"示范高中"成功;2014年12月，成立毛坦厂中学东城分校。安徽省的省级重点高级中学，由于学校人数规模庞大，每年高考时出现了数万家长送考生的壮观场面，一直被社会所关注。
